I barocettori sono meccanocettori situati nell’arco aortico e nel seno carotideo e sono deputati alla misura della pressione trasmurale presente nei vasi sanguigni. Tramite quest’ultima forniscono una misura della pressione cardiaca.

Il loro studio ha un notevole interesse in campo fisiologico in quanto essi svolgono un compito fondamentale nel controllo omeostatico della pressione ed il loro malfunzionamento è stato associato alla ipertensione [7,9].

Tamite la misura fornita dai barocettori e l’azione del sistema nervoso centrale viene variata la frequenza e la gittata cardiaca in modo da opporsi alle variazioni di pressione.

Il sistema di regolazione dei parametri cardiocircolatori possiede la capacità di adattarsi ai diversi compiti delle attività umane. Se così non fosse il controllo omeostatico appena descritto, impedirebbe ad un atleta di compiere i 100 metri con scatti tanto repentini, lo stesso l’afflusso di sangue al cervello sarebbe di scarsa entità nel caso di intensa attività cerebrale. Esso infatti impedirebbe l’innalzamento della pressione necessaria per una maggiore nutrizione dei tessuti richiesta dai compiti gravosi per l’organismo.

Dunque, assieme al riflesso schematizzabile come un feedback negativo, quindi stabilizzante, esiste un riflesso tendente ad amplificare gli sbalzi di pressione [4], ovvero destabilizzante, che agisce nel senso di far diminuire la sensibilità complessiva del sistema di regolazione di cui i barocettori sono parte integrante. Infatti, da misure di pressione e periodo interbattito effettuate sul corpo umano, si è dimostrata la diminuzione della sensibilità del sistema di regolazione, a fronte di stress fisico o calcolo mentale [7].

In letteratura si trovano numerosi studi riguardanti la misura della sensibilità del sistema di regolazione, intesa come sensibilità dei barocettori [3,5]. Nessun riferimento viene però dedicato allo studio delle caratteristiche dinamiche.

In questo lavoro ci si pone l'obiettivo di identificare, tramite modelli lineari, il comportamento dinamico della catena che vede come ingresso la pressione sanguigna (rappresentata dalla misura della pressione sistolica) e come uscita il periodo interbattito provocato dall'effetto dei barocettori.

A causa della intrinseca non linearità del sistema, degli ingressi interferenti e della tempo varianza dei parametri viene utilizzata una modellazione ARMAX [1] con criterio di scelta definito in modo da ottimizzare le caratteristiche dei residui e minimizzare la correlazione tra ingresso e gli stessi. La dimostrazione dell’efficacia del criterio viene dimostrata confrontando i risultati ottenuti con quelli scaturiti dalla semplice minimizzazione della somma dei residui al quadrato.

La funzione svolta dai barocettori è quella di fornire un segnale al sistema nervoso centrale in modo da regolare la Pressione sanguigna.

Per poter valutare i problemi connessi con un corretto processo di identificazione, occorre inquadrare i barocettori nel complesso ove essi operano.

Il sistema complessivo opera in circuito chiuso (Fig. 1). La pressione sanguigna, risultato del prodotto di resistenza periferica e portata cardiaca (effetto Windkessel), viene misurata dai barocettori che inviano il segnale al sistema nervoso centrale il quale, attraverso l'azione dei riflessi simpatico e vagale, regola la frequenza imposta dal pacemaker. Quest'ultima influenza il riempimento del muscolo cardiaco e quindi la portata (attraverso la legge di Stirling) [2].

L’azione del sistema vagale tende a far diminuire la frequenza cardiaca a fronte di un’aumento di pressione. In questo modo esso esercita un feedback negativo, stabilizzante dell’intero sistema.

Pagani et al. (1995), allo scopo di spiegare il complesso meccanismo del sistema cardiovascolare [4], hanno suggerito un’azione di doppio feedback. Oltre al controllo omeostatico esercitato dal baroriflesso, esisterebbe un’azione opposta dovuta al sistema simpatico che impone un feedback positivo. Quest’ultimo amplificherebbe qualsiasi disturbo agente sul sistema cardiovascolare aumentandone l’azione. In definitiva un compito attivante, quale un calcolo mentale od calcolo mentale, aumenterebbe l’attivazione del sistema simpatico contrapponendosi all’azione dei barocettori, diminuendo la sensibilità complessiva del sistema di regolazione a feedback negativo.

Analogamente ai più comuni meccanocettori, i barocettori sono inattivi al di sotto di una pressione di soglia, e raggiungono la saturazione (plateau) al di sopra di una massima pressione trasmurale (Coleridge, Coleridge and Schultz, 1987). Tra i due limiti di pressione la frequenza di scarica del segnale dei barocettori aumenta linearmente con la pressione (il segnale fisiologico è modulato in frequenza). E’ in questo campo di linearità, mantenendo lo stesso compito per i soggetti durante la registrazione (rilassamento od calcolo mentale), che vengono utilizzate le routines di identificazione per sistemi lineari di tipo ARMAX.

In riferimento alla figura 1 viene identificata la funzione di trasferimento costituita dal blocco barocettori più l’azione del sistema nervoso centrale e del pacemaker.

A complicare il compito delle routines di identificazione intervengono i numerosi ingressi che, dal punto di vista del sistema che descrive il comportamento Pressione-Periodo interbattito, devono essere considerati disturbi.

L'effetto della respirazione provoca una compressione meccanica del busto che influenza direttamente il valore della portata sanguigna (fungendo in pratica da pompa secondaria) e quindi il valore di pressione sistolica. La respirazione ha anche l’effetto di attivare il sistema vagale che tende a diminuire la frequenza.

Il tono dei vasi periferici (sul quale influisce, tra gli altri, la temperatura) ha una diretta influenza sulla resistenza incontrata dal flusso sanguigno.

Inoltre, il sistema di regolazione che ci accingiamo ad identificare è a parametri non stazionari: la sensibilità del sistema varia a seconda delle necessità fisiologiche. Infatti esso viene parzialmente inibito a fronte di attività mentale o fisica permettendo così un globale aumento della pressione. E’ invece massimo in condizioni di riposo nelle quali non vi è necessità fisiologica di un aumento o di una fluttuazione della pressione.

Hanno partecipato 23 studenti in una breve sessione sperimentale in cui sono stati registrati il periodo interbattito e la pressione sistolica.

E’ stata misurata la frequenza cardiaca mediante un elettrocardiogramma in derivazione II e tre elettrodi Ag/AgCl (f 10mm). L’elettrocardiogramma è stato amplificato con un guadagno di 1000 e filtrato tra 2 e 200 Hz. Il periodo interbattito è stato misurato tramite gli intervalli di tempo IBI_K (Inter Beat Interval) tra due onde R consecutive (Fig. 2). Gli intervalli sono stati calcolati con una precisione di 1ms e registrati su computer.

La pressione sistolica è stata misurata ad ogni periodo interbattito mediante l’apparato pletismografico FINAPRES (Ohmeda Inc., Louisville, CO). Tale apparecchio consiste di un ditale da applicare sull’indice della mano ed è quindi non invasivo. La pressione sanguigna misurata mediante il pletismografo è stata dimostarata essere altamente correlata con la pressione sistolica [9,10].

Sono stati acquisiti tre periodi di 5 min ciascuno, di cui due di rilassamento ed uno di calcolo mentale: cyclette. Durante l’acquisizione sotto rilassamento i soggetti erano seduti su di una comoda poltrona reclinabile.

Fig. 2 Sono riportati gli andamenti qualitativi della pressione sanguigna (in alto) e la traccia dell’elettrocardiogramma (in basso).
I picchi di pressione, misurati tramite il FINAPRES, avvengono durante la fase di sistole.
Nella traccia in basso l’intervallo tra due onde R misura il periodo interbattito. Viene anche evidenziato il ritardo DT(RP)
tra la stimolazione elettrica e la contrazione cardiaca.

A causa della non perfetta regolarità della frequenza cardiaca la pressione sistolica ed il periodo interbattito, registrati ad ogni ciclo cardiaco, costituiscono un set di dati campionati ad intervalli irregolari. Per tale motivo è risultato necessario un prettrattamento dei dati (paragrafo successivo) per la riduzione dei dati a seuqenze campionate regolarmente.

PRETRATTAMENTO DEI DATI

La pressione sistolica ed il periodo interbattito, registrati ogni ciclo cardiaco, costituiscono un set di dati campionati in modo casuale. La frequenza cardiaca è infatti variabile ad ogni battito. Nella figura ..... è mostrato l'andamento della pressione cardiaca e degli eventi elettrici in funzione del tempo. Per ottenere una sequenza di campioni equispaziati temporalmente sono state trasformate le sequenze originali ed interpolate linearmente. La successione temporale dei fenomeni e' stata conservata in modo da non introdurre sfasamenti.

L'intervallo di acquisizione, figura 3, viene diviso secondo i periodi interbattito TRR(k) e considerato il valore di pressione sistolica PS(k) come valore campionato nell'istante TRR(k)· +t_RK, dove rappresenta lo sfasamento temporale tra un'onda R ed il picco di pressione sistolica.

I valori di pressione negli istanti t(j) = dT  j vengono ricavati interpolando linearmente. Il periodo di campionamento dT è stato ottenuto dividendo l’intero intervallo di acquisizione per un numero N=2h h   in modo da permettere la FFT e non avere . In questo modo si è ottenuta una sequenza di 512 campionati a 1.79 Hz.

Calcolo delle sequenze equicampionate:

I valori di periodo interbattito Te(j), negli stessi istanti, vengono calcolati alla stessa maniera.

Le sequenze (Te(j), Pe(j)) vengono a questo punto filtrate nella banda [0.07 0.14] Hz, definita banda dei barocettori [3] in quanto è stato dimostrato che in tale banda i barocettori sono maggiormente sensibili. L’azione di filtraggio consente di disaccoppiare l’influenza sulle grandezze misurate da parte della respirazione (per le alte frequenze) e del tono dei vasi periferici (per le basse).

Le due registrazioni in condizioni di rilassamento sono state utilizzate per definire il criterio di scelta del modello e la validazione dell’intero processo di identificazione. La registrazione in condizioni di calcolo mentale è stata elaborata con il metodo messo a punto e validato sul precedente set.

La prima registrazione di 5¢ è stata pre-elaborata in modo da ottenere una sequenza di 512 elementi campionata ad intervalli regolari, quindi è stata partizionata in due sottogruppi di 256 campioni l'uno. Sul primo è stato implementato l'algoritmo di identificazione, sul secondo è stato scelto il modello. La seconda registrazione è stata utilizzata per validare il processo di identificazione ed il criterio di scelta proposto.

Il modello utilizzato è del tipo ARMAX:

dove:

I parametri ai, bi e ci , fissato l’ordine del modello tramite n_a, n_b ed n_c, vengono stimati con la tecnica del Prediction Error Method [1] che consente di ottenere stime dei parametri non affette da errori di bias.

Le scarse conoscenze circa la dinamica del sistema non consentono di fare ipotesi sull’ordine del modello. Viene semplicemente stabilito un bound superiore per la terna (n_a n_b n_c,). Definiti che rappresenta l'insieme di tutti i modelli accettabili e il modello che ci si prefige di determinare è stata prima definita, quindi minimizzata una funzione costo   (Eq. 1) che, applicata all'intero set  , determina la scelta di F.

La funzione proposta:

(1)

dove:

sono i residui, differenza tra T (sequenza sperimentale del periodo interbattito) e T¢ (sequenza, stimata dal modello, del periodo interbattito);

C_xh(i) = è la funzione di cross-correlazione tra le sequenze x ed h.

Nella (1) si tiene conto della funzione di auto-correlazione dei residui e della cross-correlazione tra ingresso (Pressione sistolica) e residui. La funzione di autocorrelazione dei residui contiene due informazioni: la somma degli errori di stima al quadrato ed i termini di autocorrelazione che indicano quanto la differenza tra stima e valore sperimentale del periodo interbattito sia rumore bianco. La cross-correlazione tra ingresso forzante (pressione) e residui, troncata a valori negativi, quantifica la correlazione tra i segnali stessi. La parte della sequenza indica invece presenza di feedback quindi non viene considerata. L’alta correlazione tra ingresso forzante e residui si verifica quando il modello non descrive in maniera opportuna la funzione di trasferimento tra ingresso ed uscita. In tale caso, infatti, la dinamica non modellata rimane nei residui alzando proporzionalmente la correlazione tra gli stessi e l’ingresso forzante.

Come situazione ideale i residui dovrebbero essere rumore bianco e completamente scorrelati con l’ingresso forzante [1]. La funzione costo definita segue proprio questa logica.

E' infine da notare che la funzione proposta non è altro che una generalizzazione della somma dei residui al quadrato, infatti per lag=0:

(2)

Mediante la (1) si ottengono modelli che presentano dei residui meno correlati con la grandezza forzante e più vicini alle caratteristiche di rumore bianco (autocorrelazione impulsiva) piuttosto che modelli aventi la minima somma dei residui al quadrato. Tali caratteristiche consentono di modellare in modo più efficace l’effetto delle grandezze interferenti e quindi di discernere l’azione dei barocettori. La dimostrazione di quanto affermato è stata condotta assieme alla determinazione dei parametri (l,lag): esiste uno ed un solo intervallo per l fissato lag per il quale si ha un migliore matching sulla sequenza di validazione da parte dei modelli scelti con il criterio di scelta proposto rispetto a quelli scelti tramite semplice minimizzazione dei residui.

Il lag è stato arbitrariamente fissato al valore 7 in modo da coprire uno sfasamento tra ingresso e residui di circa 90° per l’armonica più lenta della banda dei barocettori: 0.07Hz. Il secondo, dopo aver verificato che il valore della sensibilità, calcolata con il metodo del Modulus, per le due registrazioni presenta un’alta correlazione statistica (r = 0.91), è stato ottenuto minimizzando la seguente funzione applicata alla seconda registrazione di 5¢ :

(3)

dove n è il numero di soggetti per cui si ha Re( ( ,lag)) > Re( ( ,0)) mentre p è il numero di soggetti per cui vale R( ( ,lag)) < R( ( , 0)); R( ( ,lag)) indica la somma dei residui al quadrato calcolata sul set di validazione per il modello F scelto con il criterio (1). In altre parole n è il numero di soggetti per cui si ha un peggioramento (in termini di somma dei residui al quadrato, sulla seconda registrazione di 5¢ ) nell’utilizzare il criterio di scelta generalizzato (eq. 1) rispetto alla classica somma dei residui al quadrato (eq. 2). L’indice p quantifica il numero di soggetti per cui si ha un miglioramento.

La scelta di lÎ [1,2] appare evidente dall’andamento della funzione costo (Fig. 4).

E’ stato infine verificato l’andamento della fase per i modelli scelti con le due funzioni costo. I modelli che differiscono (sui 23 totali) sono 4, di questi due presentano un’andamento positivo della fase se scelti mediante il criterio classico, negativo se scelti mediante il criterio proposto (Fig. 6,8). E’ questa un’ulteriore validazione del criterio di scelta che consente di scartare dei modelli con fase in anticipo (contrari al principio di causa-effetto).

Da notare che i modelli scelti mediante i due criteri non presentano grosse differenze dal punto di vista del modulo della funzione di trasferimento.

La validazione dell’intero processo di identificazione è stata condotta mediante il matching tra uscita sperimentale e simulata, e l’analisi della cross-correlazione normalizzata tra ingresso e residui:

(4)

Il fitting tra uscita sperimentale del sistema e simulata risulta accettabile per l’80% dei soggetti (Fig. 9). La verifica della correlazione tra ingresso e residui (Fig 10) mostra un andamento per t<0 compreso entro ± 0.3 per la totalità dei soggetti. Per valori positivi dello sfasamento si ha invece una maggiore coerenza tra ingresso e residui essendo il sistema in controreazione [1].

Il processo di identificazione è stato anzitutto correlato con la tecnica del Modulus [3] per quanto riguarda la capacità di stimare la sensibilità del sistema di regolazione della pressione. La stima della sensibilità è stata ottenuta mediando il modulo della funzione di trasferimento del modello nella banda dei barocettori.

I risultati delle stime di sensibilità mediante tecnica del Modulus, e mediante la funzione di trasferimento del modello identificato e scelto con le tecniche illustate, sono stati confrontati mediante correlazione statistica di Pearson (Fig. 8) che ha fornito 0.81.

E’ stata studiata la variazione della fase in relazione ai diversi compiti dell’individuo. E’ questo un campo mai investigato prima. I risultati hanno mostrato (fig. 12) una diminuzione in valore assoluto della fase tanto maggiore la diminuzione della sensibilità in conseguenza di un compito attivante quale calcolo mentale (correlazione di Pearson pari a 0.73). La retta di best Fit ha mostrato una variazione di fase media dovuta ad una variazione di sensibilità pari a circa 7 [gradi× mmHg/ms].

In termini modellistici questo vuol dire una maggiore prontezza di risposta direttamente correlata con la diminuzione di sensibilità. In termini biomedici si può ipotizzare una maggiore prontezza intrinseca al sistema simpatico che provocherebbe non solo la diminuzione di sensibilità del sistema di regolazione omeostatico, ma anche un aumento della prontezza di risposta (proporzionalmente alla sua attivazione).

La parte di modellazione di questo lavoro ha dimostrato l’efficacia di una funzione costo per la scelta della complessità del modello che tenga conto dell’auto-correlazione e della cross-correlazione tra residui ed ingresso. Infatti, mediante la funzione definita, con opprtuni parametri determinati sul set di validazione, si ha in quattro casi su ventitrè la scelta di un diverso modello. I quattro modelli scelti mediante la somma dei residui al quadrato, rispetto al criterio definito, possiedono somma dei residui al quadrato maggiore sul set di validazione ed in due casi una fase positiva nell’intervallo di frequenza definito dei barocettori, cosa che non accade quando la scelta viene effettuata mediante la funzione costo illustrata nel presente lavoro.

Lo studio condotto sulla modellazione del sistema di regolazione omeostatica della pressione ha consentito di raggiungere nuove conoscenze sulla dinamica del sistema di regolazione stesso.

Sono state correlate le stime della sensibilità dei barocettori ottenute mediante i modelli lineari e mediante la tecnica del Modulus. La correlazione di Pearson ha fornito un valore di 0.81. E’ stato inoltre misurato lo sfasamento medio della funzione di trasferimento dei modelli e calcolata la variazione dello stesso a fronte di variazioni di sensibilità dovute ad un compito attivante per ogni soggetto. I risultati mostrano l’importanza non solo della sensibilità del sistema di regolazione, ma anche della fase, nell’adattamento ai diversi compiti: come conseguenza di un compito attivante si ha una diminuzione in valore assoluto della fase della funzione di trasferimento e quindi una maggiore prontezza del sistema di regolazione della pressione. Tale prontezza è quindi da attribuire al sistema nervoso simpatico che produce la diminuzione della sensibilità a fronte di un compito attivante aumentando l’azione del feedback positivo ed inibendo l’azione del controllo omeostatico vagale.

[1]: Soödetstrom, Stoica 'System Identification' Prentice Hall Int. 1989

[2]: De Boer et all., ‘Hemodynamic fluctuations and baroreflex sensitivity in humans: a beat to beat model’, Am. j. of Physiology 253, 680-689, 1987.

[3]: Robbe et all., 'Assessment of Baroreceptor Reflex Sensitivity by Means of Spectral Analysis', Hypertension 1987; Vol 10 N 5; 538:542

[4]: Pagani et all., ‘Sympatetic afferents and neural control of the circulation’, D. Vaitl & R. Shandry (Eds.) "From the heart to the brain: the psychophysiology of circulation - brain interaction", 61-81, Frankfurt: Peter Lang GmbH.

[5]: Lana et all., ‘Assessment of baroreflex control from beat to beat blood pressure and heart rate changes: a validation study’, Psychophysiology, 32 (1995), 411:414.

[6]: Korner et all., ‘Cardiac baroreflex in hypertension: role of the heart and angiotensin II’, Clin-Exp-Hypertension. 1995 Jan-Feb; 17(1-2): 425-39.

[7]: Cowley et all., ‘Long-term control of arterial blood pressure’, Physiol-Rev 1992 Jan; 72(1): 231-300

[8]: Kessler et all., ‘Baroreceptor sensitivity and hypertension’, T. Elbert, W. Langosh, A. Steptoe and D. Vaitl (Eds.) "Behavioural medicine in cardiovascular disorders", pp. 5-16, New York: John Wiley & Sons LtD 1988.

[9]: Kurky et all., ‘Noninvasive continuous blood pressure measurement from the finger: optimal measurement conditions and factors offending reliability’, J. of Clinical Monitoring 3, 6-13, 1987.

[10]: Wesseling et all., ‘Effects of peripheral vasoconstriction on the measure of blood pressure of blood pressure in a finger’, Cardiovascular Research 19, 139-145, 1985.